Establecer y probar un robot. - A bordo de Guangzhou Co., Ltd

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 11440 (2023) Citar este artículo

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Los sistemas robóticos facilitan una interacción relativamente simple entre humanos y robots para expertos que no son robots, brindando la flexibilidad para implementar diferentes procesos. En este contexto, se podrían lograr tiempos de proceso más cortos, así como una mayor calidad del producto y del proceso. Los robots acortan procesos que requieren mucho tiempo, asumen tareas ergonómicamente desfavorables y trabajan de manera eficiente en todo momento. Además, es posible una producción flexible manteniendo o incluso aumentando la seguridad. Este estudio describe el desarrollo exitoso de una infraestructura modular basada en robot de doble brazo y el establecimiento de un proceso automatizado para la producción reproducible de nanopartículas. Como prueba de concepto, se tradujo a un proceso totalmente automatizado un protocolo de síntesis manual para la preparación de nanopartículas de sílice con un diámetro de aproximadamente 200 nm como bloques de construcción para cristales fotónicos. Todos los dispositivos y componentes del sistema automatizado fueron optimizados y adaptados de acuerdo con los requisitos de síntesis. Para demostrar el beneficio de la producción automatizada de nanopartículas, se compararon las síntesis manuales (síntesis realizada por técnicos de laboratorio) y automatizadas. Para ello, se compararon diferentes parámetros de procesamiento (tiempo de proceso de síntesis, precisión de la dosificación, etc.) y las propiedades de las nanopartículas producidas. Demostramos que el uso del robot no solo aumentó la precisión y reproducibilidad de la síntesis, sino que también redujo el tiempo y los costos del personal hasta en un 75%.

La automatización de procesos es una tendencia en el siglo XXI. Los factores clave para ello son la creciente presión de los costes, los elevados costes de personal y equipamiento de laboratorio (palabra clave: "liberación de capacidades de personal"), la aceleración de los flujos de trabajo y el consiguiente procesamiento más rápido de los análisis, una mejor gestión de la calidad, altos requisitos normativos también en la fabricación. como una mayor disponibilidad de tecnologías de producción para el usuario final. De esta manera, la automatización puede ayudar además a contrarrestar la falta de mano de obra cualificada, que ha aumentado en los últimos años, especialmente en Europa1. Hay diferentes niveles de automatización2. En el nivel más bajo de automatización, el personal del laboratorio realiza todos los pasos del trabajo. Las ventajas son un alto grado de flexibilidad y las capacidades cognitivas del ser humano para permitir actividades complejas y variadas. El nivel más alto de automatización es un proceso totalmente automatizado. El desarrollo de un procedimiento de este tipo implica elevados costes de inversión y, por lo tanto, sólo puede ser económicamente viable con un rendimiento extremadamente alto. Esto requiere un proceso de producción completamente estable, protegido y con pocas variantes, con un alto coste de operación, mantenimiento y resolución de problemas. Hay varios niveles de automatización parcial entre la ejecución manual y la automatización total, en la que solo se automatizan subprocesos específicos.

Al centrarse en las nanopartículas (NP), se puede concluir que en los últimos años, el control y la reproducibilidad de la síntesis de NP han mejorado mediante el uso de automatización parcial, como reactores de diferentes diseños (por ejemplo, reactores discontinuos o dispositivos de manipulación de líquidos)2. 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. En particular, se han establecido soluciones basadas en microfluidos, por ejemplo, para la fabricación de NP basadas en oro, semiconductores y lípidos, así como sistemas de administración de fármacos de ARN/ADN basados en NP14,15,16,17,18. En la síntesis de NP también se utilizan estaciones de trabajo parcialmente automatizadas, conocidas en la producción farmacéutica. Sin embargo, la principal aplicación de estos sistemas es la detección de alto rendimiento, en la que se pueden variar y probar varios parámetros o sustancias en poco tiempo19. De este modo, se pueden determinar las condiciones óptimas de síntesis. Además, se pueden proporcionar varias variantes de NP con las propiedades deseadas según los perfiles de requisitos19. Cabe señalar que estos sistemas no permiten la producción totalmente automatizada de NP ni admiten un dominio de aplicación amplio.

Las NP son candidatos adecuados para diversas aplicaciones comerciales y domésticas, que incluyen catálisis, imágenes, aplicaciones médicas, investigación basada en energía y aplicaciones ambientales20. Uno de los mayores desafíos en la síntesis de NP es establecer un proceso de fabricación escalable que garantice cualidades reproducibles del producto para cumplir con los requisitos estándar. Sin embargo, la funcionalidad de las NP depende del tamaño, composición, forma y estructura. Un proceso automatizado podría aumentar la escalabilidad, la calidad y la versatilidad de los sistemas NP desarrollados y, por lo tanto, fomentar el desarrollo de aplicaciones NP. Además, una documentación digital continua de los parámetros del proceso y los resultados de las mediciones durante la síntesis cumple con los requisitos reglamentarios en materia de documentación. A pesar de estas ventajas, aún no se ha logrado la transferencia de las síntesis manuales a una producción totalmente automatizada21,22.

En este trabajo, presentamos el desarrollo exitoso de una infraestructura basada en robots y un proceso de automatización para la producción reproducible de NP de sílice. El sistema admite una fácil integración en un entorno de laboratorio y se beneficia del uso de equipos de laboratorio estándar. Para permitir una alta flexibilidad, escalabilidad y una adaptación sencilla a diferentes procesos de producción de NP, el sistema está diseñado en un concepto modular. Todos los dispositivos y componentes del sistema automatizado están optimizados y ensamblados de tal manera que todas las secuencias de movimiento, velocidades, posicionamiento, señales y parámetros de medición necesarios garanticen un proceso de producción suficientemente preciso y reproducible.

Para un sistema modelo de prueba de concepto, se eligieron NP de sílice designadas para actuar como bloques de construcción para cristales fotónicos23,24. Los cristales fotónicos representan una clase de materiales funcionales en los que una nanopropiedad bien diseñada reemplaza enfoques menos sostenibles para lograr la misma funcionalidad25,26,27,28. Concretamente, se crea un color estructural gracias a nanobloques de construcción, que podrían reemplazar tintes orgánicos que son vulnerables a la degradación o elementos inorgánicos tóxicos o raros que de otro modo producirían el color deseado29. A través de un enfoque de cristal fotónico, en principio, simplemente la disposición bien ordenada de bloques de construcción del mismo tamaño “funciona” y produce el color. Sin embargo, el requisito es que la distribución de tamaño de los bloques de construcción, es decir, las NP que forman el cristal fotónico, sea muy pequeña. Precisamente por eso los cristales fotónicos son muy adecuados para este estudio. Sólo si se logra el objetivo explicado de control exacto de los parámetros y, por tanto, del resultado del producto, es decir, aquí un tamaño NP exacto, se logra la funcionalidad final. En otras palabras: si no se puede producir un tamaño NP exacto, no se obtiene ningún color estructural.

Se disponía de un protocolo ya establecido para la síntesis manual de NP de sílice, que daba un tamaño de partícula de 200 nm de diámetro. La reproducibilidad de la síntesis automatizada de NP se comparó con las síntesis manuales realizadas por técnicos de laboratorio. Para este fin, se compararon diferentes parámetros de procesamiento (tiempo del procedimiento de síntesis, precisión de la dosificación, etc.) y propiedades de las NP producidas, por ejemplo, tamaño o polidispersidad.

Al principio, el proceso de síntesis manual de NP de sílice se analizó utilizando el procedimiento operativo estándar (SOP) disponible, así como documentación fotográfica y en video. En los Materiales complementarios (Figs. S1 a S8) se muestra una documentación ejemplar de los pasos de síntesis. La Figura 1 ilustra el flujo de trabajo resultante para el procedimiento de síntesis automatizado. Según el proceso manual, la síntesis automatizada incluye los siguientes pasos generales: dosificación de los eductos, mezclado, calentamiento, limpieza de partículas preparadas y almacenamiento. Después de la dosificación de etanol, agua y amoníaco acuoso, se realiza la mezcla mediante agitación magnética y seguido de calentamiento. Posteriormente, se añade ortosilicato de tetraetilo (TEOS) a los disolventes y la mezcla se agita durante 2 h a 69 °C. Se evaluó cada paso de síntesis y se derivaron los parámetros de proceso requeridos. Se identificaron y especificaron posibles fuentes de error y tolerancias en el pesaje de sólidos, la dosificación de líquidos, los rangos de temperatura y la duración de los distintos pasos. En un análisis de sensibilidad, se derivó el impacto individual de cada posible desviación para identificar tolerancias que aseguren una síntesis adecuada de NP. Algunos pasos de síntesis tuvieron que modificarse para su traducción a un proceso automatizado, por ejemplo, selección de recipientes de síntesis, preparación de sustancias de partida, dosificación de disolventes, duración de la síntesis. Para acelerar el calentamiento del bloque calefactor dentro de la infraestructura del robot, la temperatura del agitador calefactor se ajustó a 80 °C durante 30 minutos durante el precalentamiento (Fig. 1, paso 3). En la síntesis manual, el crecimiento de NP se realiza a 60 °C. Para obtener la temperatura necesaria dentro de la botella de vidrio durante la producción automatizada, la temperatura del agitador calefactor se ajustó a 69 °C durante el paso de crecimiento de NP (Fig. 1, pasos 4 y 5). De manera similar al procedimiento manual, las NP se limpiaron mediante centrifugación y se lavaron cuatro veces con agua desionizada (Fig. 1, pasos 6 a 9).

Diagrama del flujo de trabajo para la síntesis automatizada de las NP de sílice. Antes del inicio de la síntesis, se introducen en la plataforma del robot consumibles y materiales como ortosilicato de tetraetilo (TEOS), agua o etanol. El flujo de trabajo derivado incluye todos los pasos del proceso necesarios para una síntesis completa de NP de sílice y representa una traducción de los procedimientos operativos estándar (SOP) en pasos específicos que procesan una entrada (información y material) en una salida, que es la entrada para un proceso consecutivo. paso de proceso. Además de los pasos del proceso y los parámetros requeridos, se muestran los componentes principales.

Después de describir el flujo de trabajo general y su evaluación, el proceso se dividió en pasos funcionales más pequeños, por ejemplo, abrir un recipiente o pipetear un líquido, y se diseñó una célula robótica. Esta celda robótica (Fig. 2A y Fig. S9) está alojada con perfiles de aluminio estándar y placas de policarbonato transparente. Dentro de la celda, se instalaron un robot de doble brazo (Fig. 2B), una unidad de manipulación de líquidos (Fig. 2C), un destapador, un vórtice y un dispositivo de ultrasonido, y una centrífuga (Fig. 2D).

Planta basada en robots para la producción automatizada de NP y componentes principales. (A) Modelo de diseño asistido por computadora (CAD) que muestra la instalación del robot de doble brazo en una carcasa hecha a medida hecha de perfiles de aluminio. La vivienda es cerrada y se puede acceder a ella a través de puertos específicos que facilitan el mantenimiento y el suministro de materiales. Una interfaz hombre-máquina permite al usuario controlar el sistema. (B) El robot de doble brazo puede interactuar con (C) una estación de manipulación de líquidos y (D) una centrífuga automatizada.

El robot está equipado con dos pinzas eléctricas lineales. Las pinzas cuentan con control de fuerza, lo que permite controlar la presión de contacto y garantizar un agarre seguro. De este modo, el robot puede manipular todas las herramientas y materiales durante la síntesis y sirve principalmente como enlace de conexión entre las unidades dentro de la célula del robot. Las posiciones del robot y los movimientos se programaron en trabajos que pueden ser llamados por un controlador lógico programable (PLC). La unidad de manejo de líquidos permite dosificar volúmenes desde 1 mL hasta el volumen correspondiente al total del tanque de almacenamiento. Para volúmenes pequeños de entre 1 μL y 50 ml, hay disponible una pipeta multipaso automatizada. En este caso, se inserta una punta PD (punta dispensadora de precisión) de 25 ml. Al igual que la unidad de dosificación, la pipeta recibe comandos a través de una interfaz RS232 desde el PLC. Para purificar las soluciones necesarias para el paso 9 del proceso (Fig. 1, paso 9), se instala una centrífuga específica para procesos automatizados (Fig. 2D, recuadro) y un baño de ultrasonidos (Fig. 2D), donde se pueden introducir tubos de centrífuga mediante el robot. El robot utiliza una gradilla hecha a medida en la que se pueden colocar hasta seis tubos de centrífuga.

Una interfaz hombre-máquina (HMI) externa permite acceder a la plataforma y monitorear el progreso de la síntesis o ingresar parámetros del proceso. La página principal de la interfaz gráfica de usuario muestra todas las unidades de la celda del robot (Fig. 3A). Usando la función de pantalla táctil, un usuario puede acceder a la unidad y monitorear el estado del dispositivo. Además, los parámetros del proceso se muestran y se pueden introducir. Estos parámetros se envían al PLC, que es la unidad de control principal del sistema (Fig. 3B). El PLC presenta múltiples protocolos de comunicación y, por lo tanto, permite conectar todos los componentes de la unidad. Dentro del PLC, el flujo de trabajo para la síntesis de NP de sílice (Fig. 1) se implementa en términos de una secuencia de pasos. Según esta secuencia de pasos, el PLC inicia y detiene los dispositivos funcionales y llama a los trabajos del robot para transferir materiales dentro de la celda.

Arquitectura del sistema. (A) La interfaz hombre-máquina se implementa como pantalla táctil y permite acceder a los componentes principales del sistema en una interfaz gráfica de usuario. La interfaz facilita la configuración de los parámetros de una síntesis, el inicio del sistema y la visualización de parámetros a nivel del sistema y del dispositivo: (I) Estación para recipientes con hilo giratorio, (II) Manipulador robótico de 2 brazos MOTOMAN CSDA10F, (III) Centrífuga , (IV) pipeta multipaso, (V) balanza de precisión, (VI) agitador calefactor, (VII) estación de dosificación para medios líquidos, (VIII) dispositivo ultrasónico, (IX) agitador vortex. (B) Estos componentes se comunican a través de diferentes buses y utilizan diferentes protocolos de comunicación. El componente central que da instrucciones a los dispositivos periféricos es un PLC.

La síntesis de NP es muy sensible a las desviaciones entre el volumen requerido de un reactivo y el volumen real utilizado. De este modo, se evaluó la precisión de la unidad de dosificación. Teniendo en cuenta los rangos de volumen relevantes de 1 a 50 g para agua y etanol, así como de 1 a 20 g para la solución acuosa de amoníaco, los líquidos se dosificaron al menos con la misma precisión que en el proceso manual. Para mejorar la precisión inicial, se configuró una curva característica y la desviación entre el punto de ajuste y el volumen real se redujo tomando la curva característica inversa. De este modo, el volumen real dosificado se vinculó a un valor nominal adaptado. Como resultado, se lograron desviaciones relativamente pequeñas para agua, etanol y solución acuosa de amoníaco (Fig. 4A-C). Además, se comparó la dosificación automatizada con la precisión de la dosificación en el proceso manual. Según las condiciones de síntesis, tres personas diferentes (técnicos de laboratorio) dosificaron 50 ml de agua, 50 ml de etanol y 10 g de una solución acuosa de amoníaco (Fig. 4D-F). El experimento de dosificación se realizó por triplicado para cada líquido. La desviación para un punto de ajuste elegido fue menor en la síntesis automatizada en comparación con la manual. La comparación del rendimiento manual y el rendimiento utilizando el sistema robótico muestra diferencias significativas. La desviación entre síntesis manuales individuales depende en gran medida del ser humano que realiza el proceso.

Comparación de la precisión en el manejo de líquidos de diferentes disolventes. (A–C) Dosificación automatizada y (D–F) manual. Los humanos 1 a 3 representan tres técnicos de laboratorio diferentes con distintos niveles de experiencia en laboratorio.

Tanto el robot como los técnicos de laboratorio tienen más dificultades para dosificar amonio, debido a la mayor volatilidad de este líquido. Para superar el problema de los componentes volátiles, se debería desarrollar una solución de proceso adicional, por ejemplo, un sistema de recipiente de reacción cerrado.

Para demostrar la ventaja de la automatización, la fabricación de NP fue realizada por un robot y tres técnicos de laboratorio diferentes con distintos niveles de experiencia en laboratorio, y en cada caso individual las síntesis se repitieron tres veces. La Figura 5A muestra a modo de ejemplo la imagen SEM de las NP sintetizadas automáticamente. Las NP obtenidas aparecieron en forma esférica. Se determinó que el diámetro medio de NP era 206,7 ± 12,0 nm con un índice de polidispersidad (PDI) del 5,8%. Estos datos se obtuvieron midiendo manualmente los tamaños de partículas de 100 partículas en imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM).

Caracterización de NP de sílice producidas manualmente y de forma automatizada. (A) Imagen SEM de NP sintetizadas por robot. (B) Comparación de distribuciones de tamaño obtenidas mediante mediciones dinámicas de dispersión de luz en nanopartículas dispersas preparadas manualmente o mediante el robot. (C) Diámetro hidrodinámico promedio de NP y desviación de experimentos individuales.

El diámetro hidrodinámico medido mediante dispersión dinámica de la luz (DLS) mostró para todas las síntesis, manuales y automatizadas, una distribución similar a la de Gauss. La síntesis manual, que fue realizada por tres técnicos de laboratorio diferentes (cada persona tres repeticiones), reveló que puede haber desviaciones entre diferentes lotes para un experimentador, por ejemplo, el experimentador 1 (Fig. 5B). Gracias a pasos del proceso automatizados controlados con precisión, como la dosificación de líquidos o el cumplimiento de los tiempos y temperaturas actuales, se midieron pequeñas desviaciones entre las partículas sintetizadas y entre diferentes lotes de NP. Además, los valores medios de la distribución del diámetro medido variaron entre los técnicos de laboratorio individuales, mientras que los valores medios para la síntesis automatizada fueron consistentes. La comparación de los valores medios medidos de cada experimento confirmó el hallazgo de la distribución de tamaño de NP (Fig. 5C). Los tres lotes de NP de producción automatizada tienen una distribución de tamaño monodispersa que da como resultado un color azul constante después de secar la suspensión de NP (Fig. S10). Sin embargo, si las NP primarias son polidispersas, no es posible el autoensamblaje y, por lo tanto, no se manifiesta ninguna coloración. Este efecto sólo es posible debido a la reproducibilidad de las características de NP.

Para evaluar el aspecto económico de la automatización de la síntesis, se determinaron el tiempo y los costos necesarios para la síntesis manual y automatizada. La Figura 6 muestra la comparación del tiempo empleado por los técnicos de laboratorio en las síntesis manuales y automatizadas así como el tiempo total de síntesis (desde el inicio del proceso hasta la obtención del producto final).

Tiempo necesario para una síntesis de sílice-NP, síntesis automatizadas y tiempo total de síntesis (desde el inicio del proceso hasta la obtención del producto final).

En el caso del proceso manual, el tiempo total incluye el tiempo dedicado por los técnicos de laboratorio al trabajo de laboratorio y el tiempo necesario para la preparación de muestras para dispositivos de laboratorio sin participación humana (centrifugación, agitación, redispersión ultrasónica). El tiempo absoluto del personal durante el proceso manual oscila entre 34 y 66 minutos, dependiendo de las habilidades y experiencia de laboratorio del miembro del personal. El tiempo total de síntesis automatizada incluye el tiempo de un miembro del personal necesario para la preparación de la planta robótica (llenado de los contenedores de almacenamiento, configuración de los eductos, etc.) y el tiempo de trabajo del robot y de todos los dispositivos de infraestructura durante el flujo de trabajo. El tiempo total de la síntesis automatizada es de aprox. 80 minutos más que la síntesis manual. La razón de esto es que el robot y los dispositivos conectados a él necesitan cierto tiempo de preparación. Por el contrario, el tiempo que pasan los humanos es de aprox. 44% más corto. El tiempo promedio que dedica un miembro del personal durante la síntesis automatizada es de aproximadamente 22 minutos. El tiempo más largo que necesita un miembro del personal es un máximo de 30 min. Es necesario para la preparación de soluciones madre y el llenado de la planta, lo que normalmente se realiza sólo 1 o 2 veces al mes, según nuestras estimaciones iniciales. Una vez que la planta esté llena, la síntesis se puede iniciar inmediatamente después de la calibración. Esto suele tardar máx. 15 minutos. Los costes de personal suelen estar relacionados con el tiempo invertido. Con la reducción del tiempo humano requerido, los costos de personal se pueden reducir en un 75% por síntesis, asumiendo que los costos de síntesis surgen del tiempo invertido por el personal en un proceso de síntesis. Cabe señalar que los sistemas automatizados funcionan las 24 horas del día, los 7 días de la semana y, utilizando un módulo de planificación sofisticado, se puede aumentar el rendimiento. Además, el sistema cubre muchos pasos del proceso que también se requieren en diferentes síntesis de NP. Esto hace posible una adaptación a otras aplicaciones NP.

Se desarrolló una infraestructura basada en robots de doble brazo para la producción reproducible de NP. La planta basada en robots tiene un concepto modular e incluye equipos de laboratorio estándar. Demostramos que los robots de dos brazos pueden ofrecer una solución flexible combinada con todas las ventajas de la automatización, como la extrema repetibilidad y programabilidad de diferentes pasos de procesos complejos. Para demostrar la viabilidad, se estableció un proceso automatizado para la síntesis de NP de sílice monodispersa. Todos los dispositivos y componentes del sistema automatizado fueron optimizados y adaptados de acuerdo con las condiciones de síntesis. La planta robótica resultante es adecuada para todas las síntesis químicas húmedas que implican pasos como mezcla, centrifugación y ultrasonicación. Dependiendo de la síntesis, es posible ampliar la infraestructura de esta planta con varios módulos adicionales (reactor calentado, microfluidos, analizador de tamaño de partículas, etc.) para aumentar la flexibilidad del proceso.

Para demostrar el beneficio de la producción automatizada de NP, se compararon las síntesis manuales y automatizadas. Para este fin, se compararon diferentes parámetros de procesamiento (tiempo del procedimiento de síntesis, precisión de la dosificación, etc.) y propiedades de las NP producidas, por ejemplo, tamaño o polidispersidad. Demostramos que el uso del robot no solo aumenta la precisión y reproducibilidad de la síntesis, sino que también reduce los costos de personal. Las ventajas de la síntesis automatizada son particularmente evidentes en comparación con las síntesis realizadas manualmente por diferentes personas. La comparación muestra que la reproducibilidad de las NP (tamaño de NP y distribución de tamaño) obtenidas después de la síntesis depende en gran medida de la calificación del operador. Se enfrentan así a desviaciones en el producto obtenido, ya que en el día a día en el laboratorio las síntesis pueden ser realizadas por diferentes personas dependiendo de quién esté disponible en ese momento.

En el presente estudio, los técnicos humanos utilizaron los mismos instrumentos que el robot. Por lo tanto, la diferencia resultante en el tamaño de NP y la distribución de tamaño se debe principalmente a variaciones en el tiempo y la velocidad de los pasos operativos, como el tiempo y la velocidad de la adición de TEOS. Dado que el robot siempre realiza esta suma de la misma manera, los NP resultantes son bastante similares. Por el contrario, los operadores humanos a veces son un poco más rápidos o más lentos, o una mayor cantidad de líquido termina en la pared del recipiente de reacción. Todos estos pequeños cambios pueden afectar el tamaño resultante de las NP, así como su distribución de tamaño, ya que el proceso de nucleación es uno de los pasos más críticos y decisivos en la síntesis de este modelo, un problema que claramente se aplica a la mayoría de las síntesis de NP en general.

Debido a su diseño, los robots de dos brazos se corresponden en gran medida con la cinemática humana. Estos robots implementan protocolos y pasos de trabajo según procesos manuales, pueden manejar cualquier equipo habitual de laboratorio y, por tanto, pueden integrarse en diferentes procesos productivos (instalación fija o móvil) con un mínimo de esfuerzo30,31,32. La infraestructura circundante se puede diseñar de manera flexible según los requisitos del proceso y el espacio disponible33. Esto significa que la automatización se puede llevar a cabo ahorrando espacio y sin necesidad de construir nuevos laboratorios ni invertir en costosas tecnologías de plantas. Además, acelera los flujos de trabajo y el procesamiento resultante de los análisis y permite una mejor gestión de la calidad con respecto a los altos requisitos regulatorios en la producción (producción "Buenas prácticas de fabricación" (GMP). La jaula de seguridad que rodea el laboratorio automatizado aumenta la seguridad de los trabajadores frente a productos químicos. La exposición y proporciona la capacidad de crear condiciones de sala limpias o estériles. El principal desafío aquí será proporcionar un control flexible y fácil de usar durante la integración del robot. Idealmente, el personal del laboratorio debería poder operar el sistema robótico sin ninguna habilidad de programación.

Los productos químicos se utilizaron tal como se compraron sin purificación adicional. Las síntesis de NP de sílice con un tamaño de partícula primaria de aproximadamente 200 nm se llevaron a cabo de acuerdo con protocolos publicados previamente34: se mezclaron 3 g de agua desionizada con 7,2 g de solución acuosa de amoníaco (25% en peso, Merck, Alemania) y 47,36 g de etanol (99%, Jäckle-Chemie, Alemania). Esta mezcla se calentó a 60 °C con agitación vigorosa, antes de agregar 5,6 g de ortosilicato de tetraetilo (TEOS, 99 %, Sigma-Aldrich, Alemania). Después de 2 h de tiempo de reacción, la dispersión de NP se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Posteriormente, las NP se recogieron mediante centrifugación y se lavaron al menos tres veces con agua desionizada (5000 rpm, 8 min). Las síntesis fueron realizadas por tres técnicos de laboratorio diferentes y se repitieron tres veces cada uno.

Se documentó en detalle el proceso de síntesis manual para la producción de NP de sílice (d = 200 nm). Para este fin, los procesos manuales se grabaron en videos y fotografías (consulte Materiales complementarios, figuras S1 a S8). Posteriormente, se evaluó el proceso en cuanto a su automatización y se dividió en pasos individuales que podrían implementarse. Además, se determinó el suministro de material necesario y se especificó el tipo y la forma de los recipientes adecuados para la automatización. Las sustancias necesarias para la síntesis se evaluaron en términos de precisión de dosificación. Sobre esta base se diseñaron conceptos para los pasos de proceso individuales identificados.

Los productos químicos y las cantidades masivas utilizadas para la síntesis automatizada fueron idénticas a las utilizadas en el proceso manual. Para la automatización, la síntesis manual de NP se dividió en tres pasos principales (Tabla 1).

La temperatura y la duración del proceso de calentamiento se eligieron de modo que se alcanzara una temperatura de 60 °C en el recipiente de reacción dentro del tiempo especificado. Durante la adición de TEOS y el paso de crecimiento de partículas, la temperatura en el recipiente de reacción debe ser constante a 60 °C; esto se da para una temperatura de proceso de 69 °C. De manera análoga al proceso de síntesis manual, las NP se centrifugaron tres veces y se lavaron con agua desionizada (5000 rpm, 8 min). Cada paso de centrifugación fue seguido por un tratamiento ultrasónico de 2 minutos, cada uno seguido por un paso de vórtice.

Según el análisis del proceso manual, se desarrolló un modelo CAD de la planta (Solidworks), donde se organizan todos los dispositivos y actuadores en el espacio de trabajo del robot. Por lo tanto, la selección de dispositivos se realizó teniendo en cuenta la usabilidad en el proceso, la conectividad a través de una interfaz de comunicación adecuada y la capacidad de automatización. Se identificaron pinzas (serie CRG de Weiss Robotics) y se crearon los dedos de las pinzas para manipular todos los materiales durante el proceso. Posteriormente, el modelo de la planta robótica se importó en un software de simulación (MotoSim EG-VRC, Yaskawa) para evaluar la accesibilidad a todos los componentes de la celda. Según el rendimiento previsto, se calcularon las capacidades y el tamaño de los almacenes y almacenes de sólidos y líquidos. Con respecto a la ubicación real, se incorporaron limitaciones locales en el diseño de la planta, por ejemplo, entradas al edificio, puertas, pasillos, escaleras, ascensores; accesibilidad desde todos los lados, conexiones eléctricas/medios en la habitación, puertas, ventanas, trampillas para mantenimiento y operación; Colocación de iluminación, luces de estado/advertencia. Además, en el plano de instalación se tuvo en cuenta la posición de los armarios de control y las unidades neumáticas y la accesibilidad de los interruptores eléctricos principales/de parada de emergencia.

Para el montaje de la instalación se utilizaron estructuras de perfiles de aluminio ST37 (ITEM), ligeras, flexibles y con recubrimiento en polvo. Los perfiles tienen superficies lisas con posibilidad de sellar y cerrar juntas cuando se instalan en zona de laboratorio. Los perfiles permitieron el guiado integrado de cables. Se puso especial énfasis en la idoneidad industrial. Para cerrar la celda del robot se utilizaron placas de policarbonato (Makrolon) para ventanas y puertas. Para el equipamiento interior se utilizaron componentes de aluminio con los revestimientos necesarios (anodizado, revestimiento duro), superficies de acero inoxidable V2A/V4A, desagües, unidades de secado y plástico POM en blanco o negro para soportes, bandejas y revistas.

En primer lugar, se derivó y documentó el flujo de trabajo requerido en una secuencia de pasos (DIN EN 60848). Un análisis del proceso permitió determinar si se debía utilizar un controlador lógico programable o un PC industrial (IPC con módulos de software WinCC+). Los criterios considerados fueron gestión de usuarios, seguimiento de auditoría, conexión LIMS, base de datos, recopilación de metadatos, planes de trabajo con planificador. Según el análisis, la programación de un controlador lógico programable (PLC, Yaskawa Vipa System 300S+) se realizó utilizando el Portal de Automatización Totalmente Integrado (TIA-Portal, Siemens). Los pasos de proceso relevantes identificados en las secuencias de pasos se consideraron unidades funcionales. Para los subprogramas, las unidades funcionales se programaron en una combinación de diagrama de bloques de funciones, diagrama de flujo y texto estructurado. Los dispositivos periféricos, como los dispositivos de manipulación de líquidos o la centrífuga, se integraron en el sistema a través de interfaces de comunicación como RS232 o Profibus. La información del fabricante de los protocolos permitió el control de los dispositivos periféricos por parte del PLC. Para la visualización de la planta y del proceso se instaló una interfaz hombre-máquina (TP1200 Comfort, Siemens). El centro de control de Windows (WinCC) permite la configuración remota y la interacción con el usuario. En la HMI se visualizan menús, comandos, parámetros de los dispositivos según la necesidad de un operador específico, es decir, administrador, usuario y servicio.

Tras la instalación de la planta y la integración de todos los sistemas periféricos, como la unidad de manipulación de líquidos, la centrífuga y el baño de agua ultrasónico, se probó individualmente la comunicación y funcionalidad de cada dispositivo. Por ello, se establecieron parámetros específicos del dispositivo, como la velocidad de rotación de la centrífuga. Después de probar la funcionalidad de cada dispositivo en la planta, se llevó a cabo el flujo de trabajo total del proceso bajo supervisión detallada y se realizaron modificaciones para lograr la producción totalmente automatizada de las NP. Previamente a la documentación del proceso y planta y a la elaboración de un manual e instrucciones de uso, se realizaron pruebas de seguridad y un Análisis Modo y Efecto de Fallo (DIN EN 60812). Para mejorar el rendimiento, se optimizaron parámetros del proceso como los tiempos de incubación, ya que el modo de trabajo 24 horas al día, 7 días a la semana de la planta ofrece un alto grado de libertad en la programación del proceso.

Tres empleados (técnicos de laboratorio humanos con distintos niveles de experiencia en laboratorio) en comparación con el robot realizaron las pruebas de precisión del pipeteo entre humanos y robots. Se pipeteó tres veces una masa predeterminada (valor objetivo) de cada sustancia de prueba (agua, etanol, solución acuosa de amoníaco) en un vaso de precipitados. Como regla general, se determinó que el valor objetivo sólo debía alcanzarse mediante un proceso de suma. Se excluyó la corrección posterior, por ejemplo eliminando el exceso de masa. Este procedimiento corresponde al del sistema robótico. Para cada prueba se midió la masa exacta y el tiempo requerido para la misma. El tiempo de adición se definió como el tiempo requerido únicamente para el proceso de adición en sí. No se incluye en este tiempo la preparación de equipos auxiliares (balanza, vaso, pipeta) ni el montaje del lugar de trabajo. De manera análoga, tampoco se incluyó el tiempo necesario para el equipamiento y puesta en servicio del sistema robótico. Se estableció una masa de 60,0 g como valor objetivo para agua y etanol, y 10,0 g para la solución acuosa de amoníaco al 25% en peso.

El diámetro hidrodinámico de las NP de sílice se determinó utilizando un ZetaSizer ZS (Malvern Instruments, Reino Unido). Las mediciones se realizaron por triplicado con al menos 12 mediciones por ejecución a 25 °C. El tamaño de partícula de las NP de sílice sintetizadas por el robot se determinó utilizando un SEM Supra 25 (Zeiss, Alemania) a 2 kV (emisión de campo). Las muestras se colocaron sobre una almohadilla de carbón en un soporte de muestra SEM.

Los resultados se expresan como media ± DE. Las distribuciones de tamaño de partículas de NP de sílice obtenidas de DLS representan un promedio de tres mediciones individuales del mismo lote. El análisis de los datos DLS y los experimentos de dosificación se realizaron con OriginPro 2019 (64 bits) 9.6.0.172.

Confirmamos que todos los datos generados o analizados durante este estudio están incluidos en este artículo publicado y sus archivos de información complementaria.

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Descargar referencias

Los autores desean agradecer a A. Höppel, N. Sotter, G. Ulm y M. Arndt-Engelbart por realizar las síntesis manuales. Agradecemos a S. Treutlein y A. Seifert por la grabación de fotografías para apoyar el establecimiento del protocolo automatizado. Agradecemos a K. Selsam por la grabación y preparación del material de video.

Financiamiento de Acceso Abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL. Este trabajo fue apoyado por la iniciativa del Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación (BMBF) KMU-NetC (número de subvención 03VNE1049B).

Instituto Fraunhofer para la Investigación de Silicatos ISC, Neunerplatz 2, 97082, Würzburg, Alemania

Sofia Dembski, Thomas Schwarz, Maximilian Oppmann, Shahbaz Tareq Bandesha, Sarah Wenderoth, Karl Mandel y Jan Hansmann

Departamento de Ingeniería de Tejidos y Medicina Regenerativa TERM, Hospital Universitario de Würzburg, Röntgenring 11, 97070, Würzburg, Alemania

Sofía Dembski

Goldfuß Engineering GmbH, Automatización de laboratorios, 72336, Balingen, Alemania

Jörn Schmidt

Departamento de Química y Farmacia, Universidad Friedrich-Alexander Erlangen-Nürnberg (FAU), 91058, Erlangen, Alemania

Karl Mandel

Facultad de Ingeniería Eléctrica, Universidad de Ciencias Aplicadas Würzburg-Schweinfurt, 97421, Schweinfurt, Alemania

Jan Hansman

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Conceptualización: SD, TS, JH Metodología: MO, STB, SW, JS Investigación: MO, STB, SW Visualización: MO, STB, SW Adquisición de financiamiento: SD, JH Administración de proyectos: SD Supervisión: SD, JH, TS, JS Redacción —borrador original: SD, TS, SW Redacción—revisión y edición: KM, JH

Correspondencia a Sofía Dembski.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Vídeo complementario 1.

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Reimpresiones y permisos

Dembski, S., Schwarz, T., Oppmann, M. et al. Establecer y probar una plataforma basada en robots para permitir la producción automatizada de nanopartículas de forma flexible y modular. Informe científico 13, 11440 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38535-6

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Recibido: 01 de abril de 2023

Aceptado: 10 de julio de 2023

Publicado: 15 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38535-6

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